此文发表于2022-03-02 21:34
新冠疫情以来，中药在临床上取得的显著疗效得到了广泛的认可。在2022年的今天，如果还有谁认为“中药是安慰剂、中药无非起到一点心理作用、中药不可能有疗效”的话，那他要么别有用心，要么需要虚心学习。
疗效是评判医学水平高低的唯一标准。
武汉疫情后内地各地所有波次确诊人数2.5万以上，死亡人数仅2例。香港目前一天就死87例（2月28日）。第五波疫情以来已经死亡636例了。
在世界范围内疫情已出现逐渐走低趋势的当下，在已经有足够丰富经验可以抄作业的今天，香港面对疫情仍然是一溃千里。
香港一贯以西医发达而自傲。而美、英、以色列、西班牙、意大利等西方国家更是所谓西医高度发达的国家。而面对疫情的冲击，他们的拉胯程度大家都看到了。
至少在新冠肺炎临床治疗领域，中医大大高于西医，是不争的事实。
但仍有人对中医持怀疑态度。姑且承认中医疗效不错，但中医科学么？中药取得疗效是瞎蒙的，还是确有科学机制？
这个问题在两年前还真不好回答。我在之前的文章里解释过这个原因：
我经常说中医不是不科学，恰恰相反，是科学本领还不够，不足以搞清楚中医的科学机制。随着重视程度和投入的增加，这种情况开始改观。过去说中药治病没有科学依据，新冠以来国家花大力气研究中药发现中药能通过十几个通路几十个靶点起到治疗作用，比西药单靶点不知道高到哪里去了。
中药实在太复杂。优点是有利于解决复杂问题，疗效杠杠好。缺点是做科学机制的研究太费钱。
而自打中医在抗击新冠疫情的一线取得了举世瞩目的辉煌战果后，国家显著增加了投入（钱）。大批科研项目立项，大批机构和人员投入进相关研究中，包括大量西医院校、药物研究所、药厂等非中医药机构。两年过去了，已经有非常多的科研成果陆续发表。
但是这些成果太过专业，不好理解，又是发表在专业期刊，也没有专家给大家科普科普。那我只好献献丑了，抛砖引玉。希望有更多地真明医、科学大佬、国家队，多做些工作，让所有国人都知道中医的博大精深。
这类科研其实在2020年初就陆续开展并发表成果了。主要包括两大类：一类是旨在总结疗效规律、服务临床救治的临床研究；一类是药物研究。比如2020 年 2 月 3 日，张伯礼院士负责的“国家科技应急攻关项目———中西医结合防治新冠状病毒感染的肺炎的临床研究”在武汉正式启动，布局了 3 个方向 5 个课题。另在国家科技部、天津市科技局支持下，“已开展对上市中成药及中药组分的筛选和评价工作。天津中医药大学拥有组分中药国家重点实验室，储备了近 6 万份中药组分，目前正在开展具有抗病毒作用的活性组分筛选工作。目前正在积极筛选评价一些具有抗病毒作用的中成药，如银翘解毒片、连花清瘟颗粒、抗病毒口服液、金花清感、藿香正气、热毒宁、清开灵、痰热清、清肺消炎丸、抗病毒颗粒、金感胶囊、清瘟败毒散等。”当然也包括单药、药对等。
此后相关研究如雨后春笋。尤其是药物研究。至于临床研究，因为病例数实在太少了，不好搞啊。
成果如何呢？下面我们略举一些例子。
【单药】金银花
金银花是一味治疗外感的要药，为临床所常用。在所有清热解毒类中成药里的出现频率排所有单药的第三位。有代表性的比如：连花清瘟胶囊、双黄连口服液、痰热清注射液、湖北省推荐预防/治疗方等等。
金银花有很好的清热解毒功效。那么问题来了，清的什么热？解的什么毒？作用的什么靶点？调控的什么基因？干预的什么通路？有哪些有效成分？为什么可以治疗炎症？总之一句话：科学机制是什么？
1、总的入血成分
基于血清药物化学理论，利用 UPLCQ-TOF-MS 技术进行分析，共指认出12个入血成分，比如：金丝桃苷、7-甲氧基香豆素、3-O-阿魏酰奎尼酸、绿原酸、新绿原酸、隐绿原酸、对酞酸二甲酯、癸二酸二丁酯等等。鉴定6个原型成分和6个代谢成分。
2、总的对应靶点
利用 Swiss Target Prediction 数据库筛选到226个靶点，利用 SEA 数据库筛选到339个靶点，删除重复共得到 549 个靶点。在GeneCards数据库检索到262个COVID-19相关靶点，CTD数据库检索到12671个靶点，共得到12704个基因靶点。（这是金银花12个入血成分所有的潜在靶点）
3、COVID-19相关靶点
将金银花入血成分靶点与 COVID-19 对应靶点功能相映射，筛选得到 266 个金银花干预COVID-19 潜在的靶点。构建金银花入血成分–靶点网络。
单成分对应多靶点；单靶点对应多成分。因此构成了一张复杂的网络。
如隐绿原酸作用于 42 个靶点、新绿原酸作用于 38 个靶点、绿原酸作用于 37 个靶点等。而有8 个化合物均可作用于 CA2（碳酸酐酶 2），7 个化合物作用于 CA12（碳酸酐酶 12），6 个化合物作用 CA1（碳酸酐酶1），6 个化合物作用于 CA9（碳酸酐酶 9）。
金银花抗COVID-19的方式，是多成分作用于多靶点发挥协同作用。
4、相关靶点的PPI网络分析
为了分析靶点间的相互作用，找出关键蛋白靶点，将靶点数据导入 Cytoscape 中构建蛋白互作（PPI）网络，得到 192 个节点和 778 条边。
根据连接度、介度、紧密度等进行拓扑分析，确定关键核心靶点：磷脂酰肌醇 3-激酶（PIK3CA）、淀粉样前体蛋白（APP）、原癌基因（SRC）、溶血磷脂酸受体 3 （LPAR3）、肿瘤蛋白 p53（TP53）、丝裂原活化蛋白激酶 14（MAPK14）、鼠肉瘤病毒癌基因（HRAS）、G 蛋白 α 抑制剂抗体 1（GNAI1）、G 蛋白 α 抑制剂抗体 3（GNAI3）、丝裂原活化蛋白激酶 8（MAPK8）等。
这些蛋白主要涉及炎症反应、免疫调节、抗病毒、解热、镇静等作用，可能为金银花发挥清热解毒功效的关键蛋白靶点。
5、关键靶点的Cluster分析及GO富集分析
对PPI网络进行模块分析，共获得 12 个 Cluster 模块。
对 12 个模块分别进行 GO 分析，发现Cluster 1 主要与鞘氨醇磷酸盐信号通路、炎症反应、钙离子转运等相关，Cluster 2 主要与 G 蛋白偶联受体信号通路、血管收缩调控、内皮素受体信号通路、神经系统发育等相关，Cluster 3 主要与病毒过程、T细胞刺激、白细胞转移、免疫应答等相关，Cluster 4主要与巨噬细胞分化、细胞增殖、细胞外信号调节激酶调控等相关，Cluster 6 主要与细胞分化、抗菌反应、神经反应等相关。
6、靶标基因的功能富集分析及通路富集分析
将 266 个靶标基因利用 DAVID 进行 GO 分类富集分析，包括生物学过程分析、分子功能分析、细胞组分分析（图 4）。在生物学过程中，作用于氧化还原过程、缺氧反应、药物反应、ERK1 和 ERK2级联的正调控等；在分子功能层面上，作用于碳酸脱水酶、药物结合、类固醇激素受体活性等；在细胞组分方面，作用于细胞溶质、细胞质膜、膜筏等。
利用 Kobas3.0 在线软件进行 KEGG 生物通路分析，结果表明 266 个靶点主要富集在 235 个信号通路，主要与癌症、炎症、免疫、神经系统等相关，包括非小细胞性肺癌、小细胞性肺癌等与癌症相关的通路，肿瘤坏死因子（TNF）信号通路、Toll 样受体（TLR）信号通路、白细胞介素-17（IL-17）信号通路、Jak-STAT 信号通路等与炎症免疫相关的通路，人类 T 细胞白血病病毒、人类免疫缺陷病毒 1 型感染等病毒相关通路，多巴胺突触、轴突导向等与神经功能相关通路。表明金银花可能通过影响与抗炎、免疫调节、抗病毒、解热止痛、镇静等相关的蛋白和通路发挥清热解毒、疏风散热的作用。
7、入血成分-靶点-炎症信号通路的网络构建
将富集分析得到的 15 个涉及免疫炎症通路的金银花中主要入血成分及靶点，构建成分–靶点–通路网络图。网络中三角形节点代表金银花的入血成分，圆形节点代表潜在靶点，凹四边形代表炎症调控通路，边代表三者之间的相互作用。多条通路之间通过共有靶点连接，表明金银花通过各条通路的协同作用在治疗 COVID-19 中发挥作用，这些通路初步阐释了金银花清热解毒等药效物质基础和作用机制。
8、入血成分-靶点-神经通路的网络构建
将富集分析得到的 12 个涉及神经通路对应金银花血中主要移行成分及靶点，构建成分–靶点– 通路网络图。网络中三角形节点代表金银花的入血成分，圆形节点代表潜在靶点，凹四边形代表神经调控通路，边代表三者之间的相互作用。一个化学成分与多个靶点蛋白的相互作用，不同化学成分也可作用于同一个靶点蛋白，显示了金银花的多成分、多靶点、多通路的作用特点，神经网络通路可能与金银花解热止痛、镇静、化痰镇咳平喘等功效相关。
9、入血成分与COVID-19的分子对接
分子对接结果表明金银花入血成分与新型冠状病毒 3CL（SARS-CoV-2 3CL）水解酶和血管紧张肽 I转化酶 2（ACE2）结合均较为稳定，有较好的结合活性。其中金丝桃苷发生作用的可能性最大，金丝桃苷可能是金银花发挥抗病毒的作用关键成分。按：金丝桃苷也是清肺排毒汤的关键有效成分。
研究表明，采用分子对接技术研究清肺排毒汤的入血成分，12 个入血成分作用于 55 个 COVID-19 相关的靶点，其中黄芩苷、甘草酸、橙皮苷、金丝桃苷是清肺排毒汤发挥效应的关键化合物。
综上，金银花通过12个入血成分，作用于266个COVID-19相关靶点，在生物学过程、分子功能、细胞组分等不同层面，干预235个信号通路，包括15个关键核心炎症信号通路和12个关键核心神经通路，通过干预与抗炎、免疫、解热、止痛、镇静等相关的蛋白及通路发挥清热、解毒、镇静、化痰等主要药效，进而起到治疗新冠肺炎的作用。此外金银花的有效成分金丝桃苷有直接的抗病毒效果。
这，就是金银花——一味普普通通的中药——可以治疗新冠肺炎的科学机制！
这，只是一味中药而已。
就已经比以小分子化学药为代表的西药复杂几十上百倍了。
如果是药对（两味中药）呢？
如果是包含十几个药味的中药复方呢？
哈哈，当然会更复杂。比如我之前写过的清肺排毒汤，通过948种成分、12个入血化合物、55个关键核心靶点、24条关键核心通路、5个核心模块、6个生物学过程、4个器官系统发挥作用。谁说中药治疗新冠肺炎没有科学依据？
但是道理是简单的，那就是，中药通过多成分、多靶点、多通路、多层面、多系统的优势，起到整体、广泛、全面、复杂、动态、靶向、深入、彻底的治疗效果。
一味中药是如此，复方中药更是如此。
简单疾病是如此，复杂疾病更是如此。
对于药对和复方的解读，我后续会陆续推出。欢迎关注。
但对于中药治病的科学机制，其实有这一篇基本就足够说明问题了。
中医药的科学研究已经大大超过很多人的想象。
再有谁拿中药不科学说事，您可以把这篇甩过去。再不信，那就不是中医的问题了。
参考文献：
刘某等.基于网络药理学和分子对接技术探究金银花入血成分干预新型冠状病毒肺炎的作用机制[J].现代药物与临床,2022,37(02):264-274.